Akromegalie – Übermäßiges Wachstumshormon bei Erwachsenen

Wachstumshormon ist, wie der Name schon sagt, für das Wachstum aller Gewebe des Körpers verantwortlich. Es wird im Vorderlappen der Hypophyse produziert, einer kleinen erbsenförmigen Drüse an der Schädelbasis. Die Hypophyse wird allgemein als Hauptdrüse bezeichnet, weil sie verschiedene Hormone absondert, die eine Vielzahl von Wirkungen haben, entweder direkt auf Gewebe oder durch Einwirkung auf andere endokrine Drüsen. Normalerweise wird der Wachstumshormonspiegel im Körper durch das Gonadotropin-Hypothalamus-Releasing-Hormon (GNRH) aus dem Hypothalamus und Somastatin aus verschiedenen anderen Organen wie der Bauchspeicheldrüse reguliert. Diese Hormone wirken auf die Hypophyse, um die Produktion und Sekretion von Wachstumshormonen zu stimulieren. Manchmal ist die Regulation gestört oder eine Krankheit innerhalb der Hypophyse führt zu einer übermäßigen Ausschüttung von Wachstumshormonen. Wenn ein Überschuss an Wachstumshormon vorhanden ist, führt dies zu einem „Überwuchern“ des Körpergewebes. Bei Erwachsenen ist dies als bekanntAkromegalie , während sie bei Kindern zu Gigantismus führt.

Was ist Akromegalie?

Akromegalie ist eine Wachstumsstörung, die durch die Sekretion übermäßiger Mengen an Wachstumshormon (GH) aus der Hypophyse verursacht wird. Die charakteristischen Merkmale sind eine „Überwucherung“ des Körpergewebes, die sich bei Erwachsenen und Kindern leicht unterschiedlich darstellt. Dies liegt vor allem daran, dass die Epiphysenfugen der Knochen bei Kindern noch nicht verwachsen sind und Gewebeüberwucherung zu Gigantismus führt. Die Wirkungen bei Erwachsenen sind auch durch die Verschmelzung der Epiphysenfugen, die ein weiteres Längenwachstum der Knochen verhindert, etwas eingeschränkt. Akromegalie ist keine häufige Erkrankung und die meisten Fälle werden in der Altersgruppe der 40- bis 45-Jährigen diagnostiziert. Gigantismus ist noch seltener. Beide Erkrankungen haben keine Vorliebe für Rasse oder Geschlecht, was bedeutet, dass sie bei Männern und Frauen aller Rassen gleich häufig auftreten.

Pathophysiologie

Wie oben erwähnt, ist der Hypophysenvorderlappen, der manchmal einfach als Hypophysenvorderlappen bezeichnet wird, für die Produktion und Sekretion von Wachstumshormon (GH) verantwortlich. Die GH-Sekretion durch die Hypophyse wird wiederum von zwei Hauptfaktoren kontrolliert:

1. Gonadotropin Hypothalamus-Releasing-Hormon (GHRH), das vom Hypothalamus ausgeschüttet wird. Je höher der GHRH-Spiegel ist, desto mehr Wachstumshormon wird ausgeschüttet.
2. Somatostatin , das von vielen Geweben wie der Bauchspeicheldrüse ausgeschieden wird und eine negative Rückkopplung auf die GH-Sekretion hat. Das bedeutet, je höher der Spiegel des zirkulierenden Wachstumshormons ist, desto weniger Somastatin wird freigesetzt und umgekehrt.

In den Blutkreislauf freigesetztes Wachstumshormon stimuliert den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), der auch als Somatomedin bekannt ist. Diese IGF-1-Produktion findet in verschiedenen Geweben des Körpers statt, hauptsächlich jedoch in der Leber. Es ist dieses IGF-1, das die wachstumsfördernden Wirkungen des Wachstumshormons verursacht. Manchmal sind es nicht die hohen Wachstumshormonspiegel, die den IGF-1-Spiegel erhöhen. Stattdessen sind die hohen IGF-1-Spiegel ohne den damit verbundenen Anstieg der GH-Spiegel vorhanden. Dies wird auch bei der endogenen Produktion von IGF-bindendem Protein beobachtet, das die Halbwertszeit von IGF-1 verlängert.

Die erhöhten Blutspiegel von GH / IGF-1 verursachen ein verstärktes Akrenwachstum (Wachstum der Gliedmaßen/peripheren Gewebe), was zu einer Schwellung des Weichgewebes und einer abnormalen Vergrößerung des Kiefers, der Gesichtsknochen, der Zunge, der Herzmuskeln und anderer Organe sowie führt die Hände und Füße. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Vergrößerung nicht dasselbe ist wie die abnormale Verlängerung der Knochen, wie sie beim Gigantismus auftritt, da die Fusion der Epiphysenfugen bei Erwachsenen eine weitere Verlängerung dieser Knochen verhindert.

Ursachen und Arten der Akromegalie

Akromegalie kann GHRH-abhängig oder GHRH-unabhängig sein.

GHRH-abhängige Akromegalie

Eine übermäßige Produktion von GHRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Somatotrophen (Zellen, die für die GH-Produktion verantwortlich sind) des Hypophysenvorderlappens. Dies erhöht zwar die GH-Produktion, wirkt sich aber nicht negativ auf GHRH aus. Daher bleiben die GHRH-Spiegel trotz der erhöhten GH-Spiegel hoch. Die Hauptursachen für die Überproduktion von GHRH sind hypothalamische Tumore und die ektopische Produktion von GHRH aus anderen Tumoren wie denen der Bauchspeicheldrüse, der Niere oder der Lunge.

GHRH-unabhängige Akromegalie

In diesen Fällen wirkt die erhöhte GH-Produktion wie eine negative Rückkopplung für die GHRH-Produktion und folglich wird die GHRH-Produktion aus dem Hypothalamus unterdrückt. Trotz des niedrigen GHRH-Spiegels bleibt der über dem Normalwert liegende Wachstumshormonspiegel bestehen. Ursache der GNRH-unabhängigen Akromegalie ist in über 95 % der Fälle eine als Hypophysenadenom bezeichnete Neubildung der Hirnanhangsdrüse . Es kann sich um ein Makroadenom (> 1 cm) oder ein Mikroadenom (< 1 cm) handeln. Makroadenome machen 80 % der Hypophysenadenome aus, während Mikroadenome in den restlichen 20 % der Fälle vorhanden sind. Selten kann auch eine ektopische Produktion von GH durch andere Krebsarten wie bösartige Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse oder der Lunge diese Art von Akromegalie verursachen.

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen aufgrund zu hoher IGF-1- und/oder GH-Spiegel gehören:

• Vergrößerte Extremitäten
• Vergrößerter und vorstehender Kiefer (Makrognathie und Prognathie)
• Vergrößerte Zunge (Makroglossie)
• Weichteilschwellung
• Hyperhidrose – übermäßiges Schwitzen
• Grobe Gesichtszüge, Verdickung des Nasenbeins und Stirnbuckel.

Andere Bedingungen können mit Akromegalie auftreten, einschließlich:

• Obstruktive Schlafapnoe aufgrund von vergrößertem Kehlkopf- und Rachengewebe.
• Erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus, Bluthochdruck und kardiovaskuläre Ereignisse.
• Erhöhte Blutspiegel von Phosphat, Kalzium und Cholesterin.
• Kardiomyopathie aufgrund einer Vergrößerung des Herzmuskels, die zu Herzversagen führen kann.
• Erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Dickdarmpolypen und eines Adenokarzinoms des Dickdarms .

Zusätzliche Symptome können aufgrund der lokalen Masseneffekte von Hypophysentumoren auftreten. Diese Symptome hängen von der Größe des Tumors ab und können variieren, können aber beinhalten:

• Leichte Kopfschmerzen
• Gesichtsfelddefekte wie bitemporale Hemianopsie, die durch Druck auf den Sehnerv verursacht wird.
• Hyperprolaktinämie (hohe Prolaktinspiegel) kann auftreten, da der Tumor die Hypophyse schädigt.
• Mangel an anderen Hormonen wie Nebennierenhormonen, Sexualhormonen und Schilddrüsenhormonen.

Diagnostizieren

Blutwachstumshormonspiegel

Zufallswerte des Wachstumshormons liefern keine diagnostische Bestätigung der Akromegalie. Nach dem Testen der Ausgangswerte des Wachstumshormons wird Glukose in Dosen von 75 mg oder 100 mg verabreicht, woraufhin die Messungen des Wachstumshormonspiegels nach 30, 60, 90 und 120 Minuten durchgeführt werden. Patienten mit Akromegalie sind nicht in der Lage, eine Wachstumshormonkonzentration von weniger als 2 ng/dl nach einer 75-mg-Glucose-Loading-Dosis zu unterdrücken.

Blut-IGF-1-Spiegel

Die Schätzung der IGF-1-Spiegel ist nützlich, um Akromegalie-Fälle in einer großen Bevölkerungsgruppe zu screenen und auch um die Wirksamkeit der Behandlung abzuschätzen. Blutspiegel von IGF-bindendem Protein-3 (IGFBP-3) sind bei Akromegalie erhöht und können bei der Diagnose helfen.

Andere Hormonspiegel

Die Messung der Spiegel von Nebennieren-, Schilddrüsen- und Keimdrüsenhormonen hilft ebenfalls bei der Beurteilung, ist jedoch allein kein schlüssiger Hinweis auf Akromegalie.

Bildgebende Studien

Diese Untersuchungen sind erst nach erfolgter biochemischer Bestätigung angezeigt. Ein MRT ist in diesen Fällen empfindlicher als ein CT-Scan. Die MRT zeigt die Details der umgebenden Strukturen wie den Sinus cavernosus und das optische Chiasma. Ein CT-Scan anderer Körperteile hilft bei der Diagnose einer ektopischen GH / IGF-1-Produktion, z. B. von Pankreas-, Nebennieren-, Eierstocktumoren und bronchogenem Karzinom.

Behandlung

Das Ziel der Behandlung ist die Aufrechterhaltung normaler GH- und IGF-1-Spiegel. Der Zustand wird behandelt, indem die GH-Spiegel durch die Radioimmunoassay-Methode bei weniger als 2 ng/dl und die IGF-1-Spiegel innerhalb eines normalen Bereichs gehalten werden. Da die meisten Fälle von Akromegalie mit einem Hypophysenadenom oder anderen Tumoren assoziiert sind, gibt es einen multimodalen Behandlungsansatz.
Eine Operation ist die erste Behandlungslinie, gefolgt von einer medizinischen Behandlung (Einnahme von Medikamenten) und einer Strahlentherapie in refraktären Fällen.

Betrieb

Dies ist in den meisten Fällen die Erstbehandlung. Die transsphenoidale Hypophysektomie ist das Verfahren der Wahl. Es hat den doppelten Vorteil, dass es die durch die Massenwirkung des Tumors verursachten Symptome schnell verbessert und die GH/IGF-I-Konzentrationen signifikant reduziert. Die Remission hängt von Faktoren wie der anfänglichen Größe des Tumors und dem anfänglichen GH-Spiegel ab.

Medikament

Somatostatin- und Dopamin-Analoga und GH-Rezeptor-Antagonisten (Blocker) sind indiziert, nachdem die Operation nicht die gewünschten Ergebnisse erzielt hat.

• Bromocriptin ist ein Dopamin-Analogon und kann den IGF-1-Spiegel in etwa 20 % der Fälle auf weniger als 5 ng/dl senken.
• Cabergolin ist auch ein Dopaminagonist, der im Vergleich zu Bromocryptin wirksam ist.
• Octreotid ist ein Somatostatin-Analogon, das die GH-Spiegel bei 65 % der Patienten auf weniger als 5 ng/dl und bei 40 % der Patienten auf weniger als 2 ng/dl senkt.
• Pegvisomant ist ein GH-Rezeptorantagonist, der die IGF-I-Spiegel bei den meisten Patienten mit Akromegalie normalisieren kann.