Dopamin

Dopamin ist der wichtigste catecholaminerge Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS). Dieser Neurotransmitter ist an der Regulation verschiedener Funktionen wie Motorik, Emotion und Affektivität sowie an der neuroendokrinen Kommunikation beteiligt (1).

Dopamin wird aus der Aminosäure L-Tyrosin synthetisiert . Darüber hinaus gibt es Mechanismen, die seine Synthese und Freisetzung sehr genau regulieren.

So haben molekulare Klonierungstechniken die Identifizierung von 5 Arten von dopaminergen Rezeptoren ermöglicht, die alle an G-Proteine ​​gekoppelt und in zwei pharmakologische Familien namens D1 und D2 unterteilt sind.

Dopaminerge Systeme

Dopaminerge Neuronen und ihre Projektionen können in 3 Hauptsysteme eingeteilt werden (2) :

ultrakurze Systeme

Die ultrakurzen Systeme sind zwei. Die erste wird von den dopaminergen Zellen des Riechkolbens gebildet. Währenddessen besteht das zweite System aus interflexiformen Neuronen (ähnlich den amakrinen Neuronen), die zwischen den inneren und äußeren plexiformen Schichten der Netzhaut vorhanden sind.

Systeme mittlerer Länge

Zu den Systemen mittlerer Länge gehören:

a) Das tuberohypophysäre System , das von dopaminergen Zellen ausgeht, die sich in den bogenförmigen und periventrikulären Kernen des Hypothalamus befinden.

b) Neuronen im dorsalen und posterioren Hypothalamus. Diese senden Vorsprünge zum vorderen dorsalen Hypothalamus und zu den septolateralen Kernen.

c) Die medulläre periventrikuläre Gruppe , die die dopaminergen Neuronen umfasst, die sich in der Peripherie der Kerne des solitären und dorsalen motorischen Trakts des Vagusnervs befinden. Es enthält auch verstreute Zellen im Tegmentalfortsatz der periaquäduktalen grauen Substanz.

lange Systeme

Diese Gruppe umfasst Neuronen aus der retrorubralen Region, dem ventralen tegmentalen Bereich und der Substantia nigra compacta . Diese senden Projektionen in drei Hauptregionen:

• Das Neostriatum (Schwanzkerne und Putamen).
• Der limbische Kortex (entorhinal, medial präfrontal und Cingulum).
• Andere limbische Strukturen (wie Septum, Tuberculum olfactorius, Nucleus accumens, Amygdala und piriformer Kortex). Innerhalb dieser Gruppe befinden sich auch zwei der wichtigsten dopaminergen Signalwege. Dies sind der nigrostriatale Weg und der mesolimbische Weg.

Dopamin-Synthese

Die Synthese des Neurotransmitters findet in den dopaminergen Nervenenden statt, wo die verantwortlichen Enzyme Tyrosinhydroxylase (TH) und aromatische Aminosäure-Decarboxylase oder L-DOPA-Decarboxylase in hoher Konzentration zu finden sind (2, 3).

Die Arbeiten von Nagatsu et al. (4) und Levitt et al. (5) zeigten, dass die Hydroxylierung der Aminosäure L-Tyrosin der Regulationspunkt der Katecholaminsynthese im ZNS ist. Folglich ist TH das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Synthese von Dopamin, Norepinephrin und Epinephrin.

TH ist ein Peptid mit 498 Aminosäuren, das überwiegend in der zytosolischen Fraktion der catecholaminergen Enden vorkommt (6).

Freisetzung von Dopamin

In den dopaminergen Terminals wird der Neurotransmitter im Zytoplasma synthetisiert, von wo aus er direkt in den synaptischen Raum freigesetzt oder in die synaptischen Vesikel transportiert werden kann, um durch Exozytose freigesetzt zu werden .

Freisetzung durch Exozytose

Bei diesem Vorgang wird das in den Vesikeln enthaltene Dopamin nach außen abgegeben, wenn die Vesikelmembran mit der Membran des präsynaptischen Terminals verschmilzt . Dieser Mechanismus besteht aus mehreren Stufen.

Zunächst transportieren die Vesikel den Neurotransmitter in ihr Inneres mithilfe eines Transportproteins mit 12 Transmembrandomänen, das einen elektrochemischen Gradienten nutzt, der von einer Protonen-(H+)-Pumpe (ATPase) erzeugt wird (7).

unabhängige Freisetzung von Calcium

Diese zweite Art der Dopaminfreisetzung wird charakteristischerweise durch Arzneimittel gehemmt, die den in der Membran des synaptischen Terminals vorhandenen Dopamintransporter blockieren.

Die Funktion dieses Transporters besteht darin , die Wirkung des Neurotransmitters zu beenden und ihn im Terminal einzufangen . Somit arbeitet der Transporter unter bestimmten Bedingungen in die entgegengesetzte Richtung und setzt Dopamin nach außen frei (8).

Dopaminsynthese und -freisetzung

Es wurde beobachtet, dass das Dopamin, das bevorzugt als Reaktion auf synaptische Stimulation freigesetzt wird, das neu synthetisierte Dopamin ist .

Der Neurotransmitter scheint somit in zwei metabolischen Pools gefunden zu werden, die beide vesikulär sind; eine, die das neu synthetisierte Dopamin enthält, und eine zweite, die einem Pool entsprechen würde, der als Speicher fungiert (9).

Regulierung der Dopaminfreisetzung

Die Regulierung der Dopaminfreisetzung kann durch zwei Arten von Regulierungen erfolgen . Diese sind:

1. Regulation durch Autorezeptoren.
2. Regulierung durch Heterorezeptoren.

Dopaminerge Rezeptoren

Rezeptoren werden derzeit als Moleküle oder molekulare Zusammensetzungen definiert, die einen Liganden (Agonist oder Antagonist) selektiv erkennen und durch den Liganden mit intrinsischer Wirksamkeit (Agonist) aktiviert werden können, um ein zelluläres Ereignis auszulösen (10).

Dopaminrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein -gekoppelten Rezeptoren (mit mehr als 100 Mitgliedern) .

In dieser Familie von Rezeptoren sind die Neurotransmitter-Erkennung und das Effektormolekül (typischerweise ein Enzym, das einen diffusiblen zweiten Botenstoff produziert) unterschiedliche Einheiten, die durch ein Protein mit der Fähigkeit, Guaninnukleotide (G-Protein) zu binden , aneinander gekoppelt sind (11).

Dopamin ist ein Neurotransmitter von großer Bedeutung im zentralen Nervensystem. Die funktionellen Wirkungen von Dopamin werden durch die Aktivierung von 5 Rezeptorsubtypen ausgeübt, die alle an G-Proteine ​​gekoppelt und in zwei pharmakologische Familien eingeteilt sind, D1 (D1 und D5) und D2 (D2, D3, D4).

Verschiedene Veränderungen des ZNS (unter anderem Morbus Parkinson, Schizophrenie und Drogenabhängigkeit) wurden mit dopaminergen Übertragungsstörungen in Verbindung gebracht.

Folglich wird die Untersuchung der noch nicht verstandenen Aspekte der Funktion von Dopamin, der verschiedenen Subtypen von Rezeptoren und der Signaltransduktionsmechanismen nicht nur ermöglichen, das Verständnis der Funktion der dopaminergen Systeme voranzutreiben, sondern auch neue zu entwerfen pharmakologische Strategien, die die Therapie dieser pathologischen Prozesse beeinflussen (1).