Gesundheits

Ist HIV heilbar?

Trotz mehr als 35 Jahren Forschung haben Wissenschaftler noch kein Heilmittel für das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) gefunden , das Virus, das das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) verursacht .

Die antiretrovirale Therapie (ART) war ein großer Durchbruch, der zwar zur Unterdrückung des Virus beiträgt, aber kein Heilmittel ist. Und obwohl es einige weithin bekannte Fälle gab, in denen HIV angeblich geheilt wurde – darunter der von Timothy Brown, auch bekannt als der Berliner Patient –, gibt es noch keinen Ansatz, der HIV auf individueller Basis konsequent und sicher ausrotten kann , geschweige denn im globalen Maßstab. Trotzdem gibt es Fortschritte.

Herausforderungen

Es gibt mehrere Gründe, warum die Suche nach einem Heilmittel für HIV/AIDS ein so langer Weg voller Herausforderungen war. HIV ist ein so komplexes, vielschichtiges und sich ständig veränderndes Virus, dass es schwierig ist, mit ihm Schritt zu halten.

Zu den aktuellen allgemeinen Herausforderungen der HIV-Forschung gehören:1

  • Erreichen der Bevölkerungsgruppen, die am stärksten von einer HIV-Infektion und -Übertragung bedroht sind
  • Sicherstellen, dass die Forschung mit der vollständigen Einwilligung der Teilnehmer erfolgt, was bedeutet, dass sie sowohl die Risiken als auch den Nutzen der Studie vollständig verstehen
  • Entwicklung sicherer und wirksamer HIV-Impfstoffkandidaten zur Erprobung in klinischen Studien mit menschlichen und nichtmenschlichen Primaten
  • Ein besseres Verständnis der Immunantwortmechanismen beim Menschen erlangen
  • Berücksichtigung von HIV-Komorbiditäten in der Forschung, sodass eine mögliche Heilung möglichst vielen Menschen zugute kommen würde
  • Zunehmender Fokus liegt auf der Untersuchung der Remission, die bei seltenen Patienten beobachtet wird, die ihre Behandlung abgebrochen haben
  • Genau definieren, was unter einer „Heilung“ für HIV zu verstehen ist
  • Verringerung des Stigmas, das HIV noch immer umgibt, mit dem Ziel, seine Auswirkungen auf die Teilnahme an der HIV-Forschung zu minimieren
  • Ein besseres Verständnis dafür gewinnen, wie man HIV-Koinfektionen effektiv behandelt und Behandlungsfehler bewältigt

Übertragungsreduzierung

Obwohl es sich per se nicht um eine „Heilung“ handelt, hat sich die „Behandlung als Prävention“ (TasP)-Strategie – die tägliche Einnahme von HIV-Medikamenten – als äußerst wirksam erwiesen, um die Übertragung für diejenigen zu reduzieren, die bereits HIV-positiv sind.2

Darüber hinaus deutete eine im JAMA Network Open im Jahr 2020 veröffentlichte Kohortenstudie darauf hin, dass die Lebenserwartung von Menschen mit HIV in den Vereinigten Staaten möglicherweise in etwa der Lebenserwartung von Menschen ohne HIV-Infektion entspricht. Diese Studie, an der 39.000 Erwachsene mit HIV und 387.785 Erwachsene ohne HIV teilnahmen, ergab, dass diejenigen mit HIV, die bei hohen CD4-Zellzahlen antiretrovirale Medikamente einnahmen, insgesamt 6,8 Jahre weniger lebten.3

Im Idealfall wird der nächste Schritt die Entwicklung eines sicheren und wirksamen HIV-Impfstoffs sein, doch derzeit gibt es einige Herausforderungen, die dem Fortschritt der Forschung im Wege stehen.

Genetische Variabilität

Eines der größten Hindernisse bei der Entwicklung eines allgemein wirksamen HIV-Impfstoffs ist die genetische Vielfalt und Variabilität des Virus selbst.

Die Herausforderung des Replikationszyklus

Anstatt sich auf einen einzelnen HIV-Stamm konzentrieren zu können, müssen Forscher die Tatsache berücksichtigen, dass er sich so schnell reproduziert, was zu Mutationen und neuen Stämmen führen kann. Der Replikationszyklus von HIV  dauert etwas mehr als 24 Stunden.

Und obwohl der Replikationsprozess schnell ist, ist er nicht der genaueste – es entstehen jedes Mal viele mutierte Kopien, die sich dann zu neuen Stämmen verbinden, wenn das Virus zwischen verschiedenen Menschen übertragen wird.

Dies stellt nicht nur eine Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs dar, sondern auch, weil einige der mutierten Stämme resistent gegen ART sind, was bedeutet, dass manche Menschen aggressivere Mutationen des Virus haben.4

Latente Reservoire

Neben den sich ständig weiterentwickelnden und mutierenden HIV-Stämmen sind sogenannte latente Reservoire eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs. Diese werden im frühesten Stadium einer HIV-Infektion etabliert und können das Virus effektiv vor der Erkennung durch das Immunsystem sowie vor den Auswirkungen von ART „verstecken“. Obwohl ART den HIV-Spiegel unterdrücken kann, kann sie latente Reservoire nicht beseitigen.

Allerdings kann eine latent infizierte Zelle reaktiviert werden, wodurch die Zelle erneut mit der HIV-Produktion beginnt. Dieses Fortbestehen in latenten HIV-Reservoirs stellt eine große Herausforderung bei der Heilung einer HIV-Infektion dar.5

Während ART den HIV-Spiegel unterdrücken kann, kann es latente HIV-Reservoirs nicht beseitigen – was bedeutet, dass ART eine HIV-Infektion nicht heilen kann.6

Immunerschöpfung

Hinzu kommt die Herausforderung der Immunschwäche , die mit einer langfristigen HIV-Infektion einhergeht. Dies ist der allmähliche Verlust der Fähigkeit des Immunsystems, das Virus zu erkennen und eine angemessene Reaktion einzuleiten.

Jede Art von HIV-Impfstoff, AIDS-Heilmittel oder anderer Behandlung muss unter Berücksichtigung der Immunschwäche entwickelt werden und Wege finden, um die im Laufe der Zeit nachlassenden Fähigkeiten des Immunsystems einer Person anzugehen und auszugleichen.7

Früher Fortschritt

Obwohl die Fortschritte bei der Heilung von HIV langsam waren, gab es auf dem Weg dennoch Hoffnungsschimmer, die darauf hindeuten, dass Wissenschaftler einer weithin wirksamen Behandlung möglicherweise immer näher kommen.

Der Berliner Patient

Der bisher vielleicht bekannteste Fall war Timothy Brown, auch bekannt als „der Berliner Patient“, der als erster Mensch gilt, der von HIV „funktionell geheilt“ wurde.

Trotz seines Spitznamens wurde Brown in den Vereinigten Staaten geboren, bei ihm wurde jedoch 1995 während seines Studiums in Deutschland HIV diagnostiziert. Zehn Jahre später wurde bei ihm akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert und er benötigte eine Stammzelltransplantation, um eine Chance zu haben, den Krebs zu überleben.

Als die Ärzte herausfanden, dass Brown mit 267 Spendern übereinstimmte (viele Menschen finden keinen einzigen passenden Spender), entschieden sie sich für einen Spender mit einer Mutation namens CCR5-delta 32, von der angenommen wurde, dass sie HIV-Immunität induzieren kann.

Drei Monate nach seiner Transplantation im Februar 2007 wurde in Browns Blut kein HIV mehr nachgewiesen. Und obwohl er weiterhin an Leukämie erkrankte und weitere Stammzelltransplantationen benötigte, kam Browns HIV-Infektion nicht zurück.8Das blieb bis zu seinem Tod im Jahr 2020 an Leukämie so.

Ärzte am Brigham and Women’s Hospital in Boston versuchten zwischen 2008 und 2012, eine ähnliche Stammzelltransplantationstechnik bei zwei Patienten anzuwenden – allerdings ohne Spender mit der Delta-32-Mutation. Obwohl bei den Patienten anfangs 10 bzw. 13 Monate lang nicht nachweisbare HIV-Werte auftraten, erlebten beide anschließend einen viralen Rebound.9

Der Londoner Patient

Im Jahr 2019 wurde eine Studie veröffentlicht, die Einzelheiten zu einer zweiten Person – Adam Castillejo, diesmal bekannt als „der Londoner Patient“ – enthielt, die offenbar ebenfalls funktionell von HIV geheilt wurde.

Seine Situation war der von Brown insofern ähnlich, als er Krebs hatte, eine Chemotherapie erhielt, um sein Immunsystem auszulöschen, und sich dann einer Stammzelltransplantation unter Verwendung von Spenderzellen mit einer genetischen Mutation unterzog, die zu einer HIV-Immunität führt.10

Laut einem Artikel der Stiftung für AIDS-Forschung aus dem Jahr 2023 ist Castillejo seit der Abschaffung der ART im Jahr 2017 weiterhin HIV-frei.11 12

Und obwohl die Verwendung einer Stammzelltransplantation zur Herstellung einer HIV-Immunität für Brown und Castillejo erfolgreich gewesen sein mag, wird sie in ihrer jetzigen Form in absehbarer Zeit nicht in der regulären klinischen Praxis eingesetzt.

Dieser mehrstufige Prozess ist nicht nur teuer, sondern birgt auch zu viele potenzielle Risiken und Schäden für den Patienten.

Da Brown und Castillejo beide an Krebs litten und ohnehin eine Stammzelltransplantation benötigten, machte es Sinn, einen Spender mit der Delta-32-Mutation zu finden. Allerdings ist es für jemanden ohne Krebs keine praktikable Option, sich dieser speziellen Behandlung zu unterziehen.10

Trotz der praktischen Einschränkungen der Behandlung boten diese Fälle den Wissenschaftlern Erkenntnisse, die die HIV-Heilungsforschung erheblich vorangebracht haben.

Stammzellbasierte Gentherapie

Eine Behandlungsart, die erstes Potenzial zeigt, ist die stammzellbasierte Gentherapie – ein Ansatz, der weitgehend auf Browns Fall basiert.

Ziel ist die Wiederherstellung des Immunsystems einer Person mit HIV durch die Transplantation gentechnisch veränderter hämatopoetischer Stammzellen mit Anti-HIV-Genen, die sich nicht nur selbst erneuern, sondern sich auch vermehren und zu reifen Immunzellen differenzieren können.13

In der frühen stammzellbasierten Gentherapieforschung gab es einige Erfolge.

Eine Studie aus dem Jahr 2018 mit HIV-infizierten Zopfmakaken ergab, dass eine Transplantation gentechnisch veränderter Stammzellen die Größe ihrer ruhenden „Virusreservoirs“, die reaktiviert werden konnten, um zusätzliche Kopien des Virus zu produzieren, erheblich reduzieren konnte.14

Seitdem wurden bei Primaten weitere Fortschritte erzielt. Laut einer Studie aus dem Jahr 2021 haben Forscher eine Formel ermittelt, die die ideale Dosis an Stammzellen vorhersagen würde, die zur Heilung von HIV erforderlich ist.15

Es gibt noch viel zu tun

Obwohl sich der Ansatz bei Primaten als vielversprechend erwiesen hat, ist er auf globaler Ebene keineswegs reproduzierbar.

Das Ziel besteht nun darin, die Wirkung der Stammzelltransplantationen von Brown und Castillejo bei anderen Menschen zu reproduzieren, jedoch ohne die Toxizität einer vorherigen Chemotherapie.

Breit neutralisierende Antikörper

Zu den bisher vielversprechendsten Impfstoffmodellen gehören breit neutralisierende Antikörper (bNAbs) – eine seltene Art von Antikörpern, die gegen die meisten HIV-Varianten wirken können.

BNAbs wurden erstmals bei mehreren HIV-Elite-Kontrolleuren entdeckt – Menschen, die offenbar die Fähigkeit besitzen, die Virusreplikation ohne ART zu unterdrücken und keine Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigen. Einige dieser spezialisierten Antikörper, wie VRC01, sind in der Lage, mehr als 80 % der verschiedenen HIV-1-Stämme zu neutralisieren.16

Derzeit versuchen Impfstoffforscher, die Produktion von bNAbs anzuregen.

bNAbs zeigen Versprechen

Dieser Ansatz befindet sich noch im Anfangsstadium menschlicher Versuche, obwohl im März 2020 bekannt gegeben wurde, dass es Wissenschaftlern erstmals gelungen ist, einen Impfstoff zu entwickeln, der menschliche Zellen zur Bildung von bNAbs anregt.17

Dies ist eine bemerkenswerte Entwicklung nach Jahren früherer Studien, die bis zu diesem Zeitpunkt durch das Fehlen einer robusten oder spezifischen bNAb-Reaktion behindert wurden.

Latenzumkehr

Solange Wissenschaftler nicht in der Lage sind, latente HIV-Reservoirs zu „säubern“, ist es unwahrscheinlich, dass irgendein Impfstoff oder therapeutischer Ansatz das Virus vollständig ausrotten wird.

Einige Wirkstoffe, darunter HDAC-Inhibitoren, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, haben sich als vielversprechend erwiesen, konnten jedoch bisher keine hohen Clearance-Werte erreichen, ohne das Risiko einer Toxizität einzugehen. Darüber hinaus sind sich die Wissenschaftler noch nicht sicher, wie groß diese Stauseen tatsächlich sind.

Dennoch besteht die Hoffnung, dass die Kombination eines Latenzumkehrmittels mit einem Impfstoff (oder anderen Sterilisationsmitteln) mit einer heilenden, experimentellen Strategie namens „Kick-and-Kill“ (auch bekannt als „Shock-and-Kill“) erfolgreich sein kann. das wird derzeit untersucht.

Kick-and-Kill-Strategie

Es handelt sich um einen zweistufigen Prozess:

  1. Zunächst werden Medikamente, sogenannte Latenzumkehrmittel, verwendet, um latentes HIV, das sich in Immunzellen versteckt, zu reaktivieren (der „Kick“- oder „Schock“-Teil).
  2. Sobald die Immunzellen dann reaktiviert sind, kann das körpereigene Immunsystem – oder Anti-HIV-Medikamente – auf die reaktivierten Zellen abzielen und diese abtöten.

Leider sind latenzumkehrende Wirkstoffe allein nicht in der Lage, die Größe der Virusreservoirs zu verringern.18

Eine weitere Strategie zur Latenzumkehr könnte PD-1-Inhibitoren wie Keytruda (Pembrolizumab) umfassen, die sich als vielversprechend bei der Beseitigung von Virusreservoirs erwiesen haben und gleichzeitig möglicherweise die Erschöpfung des Immunsystems umkehren könnten.

PD-1 fungiert als Immun-Checkpoint und wird bevorzugt an der Oberfläche dauerhaft infizierter Zellen exprimiert. Derzeit ist jedoch noch unklar, ob PD-1 eine funktionelle Rolle bei der HIV-Latenz und der Reservoirpersistenz spielt.19

Ein Wort von Verywell

Während Fortschritte bei der Heilung von HIV erzielt werden, ist es noch zu früh, um zu sagen, wann ein Durchbruch erfolgen könnte.

Glücklicherweise haben Wissenschaftler große Fortschritte bei der HIV-Prävention gemacht – insbesondere durch die Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Die Idee hinter PrEP besteht darin, Menschen mit hohem HIV-Risiko, die aber nicht infiziert sind, die Möglichkeit zu geben, dies zu verhindern, indem sie einmal täglich eine Pille einnehmen. Bei richtiger und konsequenter Anwendung reduziert PrEP das Risiko einer Ansteckung mit HIV durch Sex um etwa 99 % und durch injizierende Drogen um 74 %.20

Aber bis eine Heilung gefunden ist, ist die beste Lösung für Menschen mit HIV eine antiretrovirale Therapie, die das Risiko einer HIV-assoziierten Krankheit verringern und die Lebenserwartung – für Menschen in den Vereinigten Staaten – ähnlich lang halten kann wie für diejenigen, die dies nicht tun HIV haben.21

21 Quellen
  1. ANRS. Forschungsherausforderungen – HIV/AIDS .
  2. Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention. HIV-Behandlung als Prävention .
  3. Marcus JL, Leyden WA, Alexeeff SE, et al. Vergleich der gesamten und komorbiditätsfreien Lebenserwartung zwischen versicherten Erwachsenen mit und ohne HIV-Infektion, 2000–2016 .  JAMA Netw Open . 2020;3(6):e207954. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.7954
  4. Rubens, M.; Ramamoorthy, V.; Saxena, A. et al.  HIV-Impfstoff: jüngste Fortschritte, aktuelle Hindernisse und zukünftige Richtungen . J Immunol Res.  2015;2015:560347. doi:10.1155/2015/560347
  5. HIVinfo.NIH.gov. Latentes HIV-Reservoir .
  6. Klinische Informationen der National Institutes of Health. Latentes HIV-Reservoir .
  7. Wang S, Zhang Q, Hui H, Agrawal K, Karris MAY, Rana TM. „Ein Atlas der Erschöpfung der Immunzellen bei HIV-infizierten Personen, der durch Einzelzell-Transkriptomik aufgedeckt wurde“ .  Neu auftretende Mikroben und Infektionen . 2020;9(1):2333-2347. doi:10.1080/22221751.2020.1826361
  8. Braun TR. Ich bin der Berliner Patient: eine persönliche Reflexion .  AIDS Res Hum Retroviren . 2015;31(1):2-3. doi:10.1089/aid.2014.0224
  9. Henrich TJ, Hanhauser E, Hu Z, et al. Virämische Kontrolle und Verwendung viraler Korezeptoren bei zwei HIV-1-infizierten Personen, die homozygot für ccr5 δ32 sind . AIDS . 2015;29(8):867-876. doi:10.1097/QAD.0000000000000629.
  10. Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, et al. HIV-1-Remission nach CCR5Δ32/Δ32 hämatopoetischer Stammzelltransplantation .  Natur . 2019;568(7751):244-248. doi:10.1038/s41586-019-1027-4
  11. amfAR. HIV heilen – Wie weit sind wir gekommen ?
  12. Gupta RK, Peppa D, Hill AL, et al. Hinweise auf eine Heilung von HIV-1 nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation CCR5Δ32/Δ32 30 Monate nach Unterbrechung der analytischen Behandlung: ein Fallbericht .  The Lancet HIV . 2020;7(5):e340-e347. doi:10.1016/S2352-3018(20)30069-2
  13. Pernet O, Yadav SS, An DS. Stammzellbasierte Therapien für HIV/AIDS .  Adv Drug Deliv Rev. 2016;103:187-201. doi:10.1016/j.addr.2016.04.027
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