Ist pulmonale Hypertonie eine genetische Erkrankung?

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wird als idiopathisch (IPAH), erblich bedingt oder in Verbindung mit anderen Erkrankungen wie Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzfehlern, portaler Hypertonie und Exposition gegenüber Medikamenten oder Toxinen klassifiziert. Wenn die Krankheit von Eltern auf Kinder übertragen wird, wird sie als erbliche pulmonale arterielle Hypertonie (HPAH) klassifiziert. Hinsichtlich der genetischen Grundlage von PAH ist das hauptsächlich betroffene Gen der knochenmorphogenetische Rezeptor Typ II (BMPR2), der sich auf Chromosom 2q33 befindet. Einer der großen Fortschritte bei dieser Krankheit war das Wissen um die genetischen Veränderungen, die ihre Entwicklung beeinflussen. Vor mehr als 15 Jahren wurde das wichtigste Gen, BMPR2, identifiziert und seitdem sind fast 400 Mutationen dieses Gens bekannt.

Mutationen in diesem Gen wurden bei mehr als 80 Prozent der Patienten mit HPAH identifiziert, obwohl nur 20 Prozent der Träger die Krankheit schließlich entwickeln. Das bedeutet, dass das Vorhandensein von Mutationen des BMPR2-Gens einen hohen Anstieg des Risikos, an PAH zu erkranken, voraussetzt, aber es bedeutet nicht mit Sicherheit, dass der Patient die Krankheit erleiden wird. Andererseits ist die Häufigkeit von BMPR2-Mutationen bei Patienten mit IPAH viel geringer und liegt zwischen 6 und 40 Prozent. Da es sich um Mutationen handelt, die autosomal-dominant vererbt werden (wenn ein Vater sie hat und das Kind sie bekommt, kann er die Krankheit entwickeln); die genetische Studie ist eine Option zu diskutieren.

Etwa 70 bis 80 Prozent der Patienten mit der bekannten Form der Erkrankung, also mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern, sind Träger einer dieser Mutationen. Zwischen 15 und 25 Prozent derjenigen, die an pulmonaler arterieller Hypertonie ohne bekannte Ursache leiden, oder Familienmitglieder, die daran leiden (die sogenannten sporadischen Formen), sind jedoch auch Träger einer Mutation. Diese Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass eine genetische Studie dazu beitragen könnte, die Möglichkeit der Entwicklung von PAH zu identifizieren und frühzeitig zu diagnostizieren, aber dies ist ein Thema, das aufgrund der damit verbundenen ethischen Implikationen immer noch Debatten hervorruft.

Experten zufolge ist die Durchführung einer genetischen Studie insbesondere im Kindesalter sehr problematisch, da sie das Kind mit einer Krankheit stigmatisieren kann, die möglicherweise nicht in seinem Leben leidet. Deshalb sollte es sehr sorgfältig mit den Eltern analysiert werden, aber immer die Möglichkeit bieten, diese Studie durchzuführen.

Die Erkennungsrate einiger Mutationen bekannter Gene beträgt bei HPAH ungefähr 75 Prozent, aber das Mutationsdefizit bleibt ungeklärt; auch nach sorgfältiger molekularer Untersuchung dieser Gene wird in vielen Fällen keine Mutation gefunden. Um andere genetische Varianten zu identifizieren, die für PAH prädisponieren, haben Forscher die Leistungsfähigkeit der Sequenzierung der nächsten Generation genutzt, um erfolgreich zusätzliche Gene zu identifizieren, wodurch neue Gene mit potenziellen Auswirkungen auf die Entwicklung dieser Krankheit hinzugefügt werden. Darüber hinaus können durch Assoziationsstudien im gesamten Genom gemeinsame prädisponierende genetische Faktoren für pulmonale arterielle Hypertonie identifiziert werden.

Die Verfügbarkeit der molekulargenetischen Diagnostik hat ein neues Feld für die Versorgung von Patienten eröffnet, einschließlich der genetischen Beratung bei einer schweren Krankheit, wobei zu berücksichtigen ist, dass das wichtigste prädisponierende Gen eine sehr unterschiedliche Penetranz zwischen Familien hat. Die molekularen Informationen können aus der genomischen Untersuchung der von PAH betroffenen Gewebe extrahiert werden, insbesondere aus den Geweben und Lungengefäßzellen, um eine Vorstellung von den Mechanismen zu erhalten, die zur Entwicklung der Krankheit führen. Genomische Hochdurchsatztechniken, die auf Next-Generation-Sequencing basieren, ermöglichen jetzt die Quantifizierung und genaue Analyse von Ribonukleinsäure und verschiedenen Arten dieser RNAs, einschließlich Ribonukleinsäure-Mikrosäuren.

Obwohl die Folgen der Krankheit bekannt waren, war den Forschern zufolge nur sehr wenig darüber bekannt, was diesen Zustand bei einigen dieser Patienten verursachte.