TSE oder Prionenkrankheit: Ätiologie, Übertragung, Behandlung, Prävention, Heilung, Epidemiologie

Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten sind Infektionen, die auf Mensch und Tier übertragen werden und durch das infektiöse Partikel Prion verursacht werden. Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten sind immer tödliche Krankheiten, die das gesamte zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen und eine weit verbreitete Neurodegeneration verursachen. Es gibt noch keine Heilung für übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten. Zu den klinischen Symptomen von übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten gehören kognitive und motorische Störungen. Eine Ausbreitung der Prionenpartikel mit ausgedehnter Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn ist üblich. Zu den menschlichen Prionenkrankheiten gehören Kuru, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), Variante CJD (vCJD), Gerstmann-Straußler-Scheinker (GSS)-Krankheit und tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI) ( Imran and Mahmood. An Overview of Human Prion Diseases. Virology Journal 2011, 8:559; Aguzzi A, Calella AM Prions: Protein Aggregation and Infectious Diseases, Physiol Rev 89: 1105–1152, 2009, doi: 10.1152/physrev.00006.2009 ref ).

Zu den tierischen Prionenkrankheiten gehören Scrapie, die Schafe und Ziegen befällt, bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) oder „Rinderwahn“-Krankheit und Chronic Wasting Disease (CWD), die Hirsche und Elche befällt.

Alle Infektionskrankheiten mit Ausnahme der Transmissiblen Spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten werden durch Bakterien, Viren und Parasiten verursacht. Im Gegensatz zu diesen Organismen, die entweder Protein und Nukleinsäure oder nur Nukleinsäure enthalten, ist das Prion ein einzigartiges, sich selbst vermehrendes Proteinpartikel, das keine Nukleinsäure enthält. Dies ist umso faszinierender, als Nukleinsäure genetisches Material kodiert und eine Voraussetzung für die Replikation/Vermehrung ist. Das Prion ist ein abnormales Gegenstück eines normalen zellulären Proteins, das als zelluläres Prionprotein (PrPC) bezeichnet wird. Das PrPC-Protein wird vom PRNP-Gen kodiert. Das Prion ist ein fehlgefaltetes Protein mit einer abnormalen Konformation und anfällig für auffällige Aggregation. Das Prion zwingt dem Wirts-PrPC seine abnormale Konformation auf und repliziert sich so selbst. ( Aguzzi A, Calella AM. Prionen: Proteinaggregation und Infektionskrankheiten. Physiol Rev. 89: 1105–1152, 2009; doi:10.1152/physrev.00006.2009 ref ). Daher ist PrPC für die Prionenausbreitung, -übertragung und Neurodegeneration erforderlich. Der Mechanismus der Prion-Toxizität ist nicht verstanden, aber das Prion stört wahrscheinlich die zelluläre Funktion des normalen PrPC.

Die erste menschliche TSE/Prion-Krankheit wurde von Gajdusek entdeckt, der beobachtete, dass die TSE Kuru bei der Ausbreitung unter den Fore-Völkern im östlichen Hochland von Papua-Neuguinea und den Nachbarvölkern durch rituellen Kannibalismus auftrat ( Aguzzi A, Calella AM. Prions: Protein Aggregation and Infectious Diseases, Physiol Rev 89: 1105–1152, 2009, doi:10.1152/physrev.00006.2009, Imran und Mahmood, An Overview of Human Prion Diseases, Virology Journal 2011, 8:559 ref ). Der erste Fall von Kuru wurde 1920 entdeckt. Die Mensch-zu-Mensch-Übertragung von Kuru war bei den Ureinwohnern Papua-Neuguineas endemisch, da Frauen und Kinder als Zeichen des Respekts für die Toten das Gehirn und die Eingeweide der Verstorbenen verzehrten . Männer, die die Muskeln konsumierten, waren Kuru viel weniger ausgesetzt. Ein Verbot des rituellen Kannibalismus, das in den 1950er Jahren von den australischen Behörden verhängt wurde, führte zum Niedergang von Kuru. Kuru war die erste menschliche Prionenkrankheit, die experimentell auf Tiere durch intrazerebrale Injektion von infizierten menschlichen Gehirnhomogenaten auf Schimpansen übertragen wurde. Anschließend wurde dieses Muster der experimentellen Übertragung anderer menschlicher Prionenkrankheiten auf Tiere gezeigt. Zunächst glaubte man, Kuru und die Tierseuche Scrapie würden beide durch Viren verursacht. Jedoch, Die Entdeckung der autosomal dominanten Vererbung von CJD vor etwa 90 Jahren und die anschließende Identifizierung von Mutationen in der proteinkodierenden Sequenz des PRNP-Gens (das für das PrPC kodiert) etablierte CJD als genetische Krankheit. Die experimentelle Übertragung der Krankheit auf Tiere wurde durch Injektion von Gehirnextrakten von Patienten nachgewiesen, die an familiärer TSE starben. Damit wurde die genetische Grundlage der Prionenerkrankungen in den Mutationen des PRNP-Gens und dem „fehlerhaften Prion“ als Infektionserreger festgelegt.

Bisher wurden sechzehn TSE-Varianten gemeldet, darunter neun Menschen und sieben bei Tieren ( Imran and Mahmood. An Overview of Human Prion Diseases. Virology Journal 2011, 8:559). Menschliche Prionenerkrankungen können sporadisch auftreten, erblich bedingt oder erworben sein (Imran and Mahmood. An Overview of Human Prion Diseases. Virology Journal 2011, 8:559 ref ). Sporadische Prionenkrankheiten beim Menschen umfassen die Cruetzfeldt-Jacob-Krankheit (CJD), tödliche Schlaflosigkeit und variabel proteasesensitive Prionopathie. Familiäre oder erbliche Prionenerkrankungen werden durch autosomal dominante genetische Mutationen im PRNP-Gen verursacht, wobei >20 Mutationen mit der Vererbung der Prionenerkrankung in Verbindung stehen ( Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5 ): e1002651 ref ). Dazu gehören familiäre CJD, tödliche familiäre Schlaflosigkeit und das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom. Nur 5 % der Fälle sind auf erworbene Prionenerkrankungen beim Menschen zurückzuführen. Dazu gehören Kuru, iatrogene CJD; und die Variante der CJD (vCJD), die durch den Verzehr von infiziertem Rindfleisch auf den Menschen übertragen wurde. Die Prionen gelangen über verschiedene nicht-neuronale Wege in den Körper. Gehirnchirurgie hat leider zu einer direkten Gehirninfektion mit Prionen geführt ( Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5): e1002651 ref ).

Die TSEs zerstören die graue Substanz des zentralen Nervensystems, was zu einem Verlust von Neuronen, Gliose und einem schwammartigen Auftreten des Gewebes des zentralen Nervensystems aufgrund von Vakuolisierung oder Plaquebildung führt ( medscape: Prion-Related Diseases. Autor: Tarakad S. Ramachandran, MBBS , FRCP, FRCPC; Chefredakteur: Niranjan N Singh, MD, DM ref ). Die Plaques sind Aggregate von abnormalem Prionprotein und werden durch für das Prion spezifische Antikörper sichtbar gemacht. Antikörper gegen Prionen reagieren nicht mit anderen Amyloid-Plaques, wie sie beispielsweise durch Beta-Amyloid-Protein verursacht werden, das ein charakteristisches pathogenes Protein der  Alzheimer-Krankheit istPlaketten. Die Prionen-Plaques zeigen charakteristische Amyloid-Färbungen wie apfelgrüne Doppelbrechung nach Kongorot-Färbung unter polarisiertem Licht. Bei ungefähr 10 % der Patienten mit CJD werden Amyloid-Plaques in Hirn- und Kleinhirnbereichen des Gehirns gesehen. Multizentrische zerebelläre Plaques werden immer in mit der Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit infizierten Gehirnen gesehen.

Wie bereits erwähnt, ist das pathogene oder abnormale Konformer PrPSc die fehlgefaltete Form des zellulären Prionproteins PrPC, kodiert durch das Gen PRNP. Das PRNP-Gen kommt auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20p13) als ein 16-Kilo-Basen-Single-Copy-Gen vor ( Imran and Mahmood. An Overview of Human Prion Diseases. Virology Journal 2011, 8:559 ref ). Das PRNP-Gen besteht aus zwei Exons, dh kodierenden Regionen des Gens, wobei das zweite Exon den offenen Leserahmen (gesamte Sequenz des PrPC- oder PrPSc-Proteins) enthält. Die primäre Aminosäuresequenz von sowohl PrPC als auch PrPSc ist identisch, aber die sekundäre und tertiäre Konformation unterscheiden sich darin, dass PrPC alphahelikal ist, während PrPSc eine Beta-Faltblattstruktur hat. Die PrPSc-Isoform ist extrem widerstandsfähig gegen Proteolyse und Abbau durch chemische und physikalische Desinfektionsmittel, während das normale PrPC für beides anfällig ist und leicht abgebaut wird. PrPC löst sich in Detergenzien und wird leicht proteolysiert, während PrPSc unlöslich und Protease-resistent ist. PrPSc ist im Gegensatz zu PrPC auch extrem thermisch stabil. PrPSc steht für PrPscrapie und wird verwendet, um die pathogene Natur des Partikels anzuzeigen, wobei Scrapie die erste bekannte TSE bei Tieren ist. Das Seeding-Nukleationsmodell, das auf experimentellen Studien basiert, legt nahe, dass PrPSc-Oligomere die Umwandlung des normalen PrPC-Proteins in die fehlgefaltete, aberrante Beta-Faltblatt-Konformation von PrPSc katalysieren und so PrPSc vermehren. Das neu geschaffene PrPSc neigt zur Oligomerisierung zu Fibrillen, und sein eventueller Abbau liefert weitere PrPSc-Matrizen für die Umwandlung von PrPC in PrPSc. Abhängig von der Ätiologie der jeweiligen Krankheit ist das PrPSc entweder präexistent, dh endogen, oder durch de novo Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( legt nahe, dass PrPSc-Oligomere die Umwandlung des normalen PrPC-Proteins in die fehlgefaltete, aberrante Beta-Faltblatt-Konformation von PrPSc katalysieren und so PrPSc vermehren. Das neu geschaffene PrPSc neigt zur Oligomerisierung zu Fibrillen, und sein eventueller Abbau liefert weitere PrPSc-Matrizen für die Umwandlung von PrPC in PrPSc. Abhängig von der Ätiologie der jeweiligen Krankheit ist das PrPSc entweder präexistent, dh endogen, oder durch de novo Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( legt nahe, dass PrPSc-Oligomere die Umwandlung des normalen PrPC-Proteins in die fehlgefaltete, aberrante Beta-Faltblatt-Konformation von PrPSc katalysieren und so PrPSc vermehren. Das neu geschaffene PrPSc neigt zur Oligomerisierung zu Fibrillen, und sein eventueller Abbau liefert weitere PrPSc-Matrizen für die Umwandlung von PrPC in PrPSc. Abhängig von der Ätiologie der jeweiligen Krankheit ist das PrPSc entweder präexistent, dh endogen, oder durch de novo Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( wodurch PrPSc propagiert wird. Das neu geschaffene PrPSc neigt zur Oligomerisierung zu Fibrillen, und sein eventueller Abbau liefert weitere PrPSc-Matrizen für die Umwandlung von PrPC in PrPSc. Abhängig von der Ätiologie der jeweiligen Krankheit ist das PrPSc entweder präexistent, dh endogen, oder durch de novo Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( wodurch PrPSc propagiert wird. Das neu geschaffene PrPSc neigt zur Oligomerisierung zu Fibrillen, und sein eventueller Abbau liefert weitere PrPSc-Matrizen für die Umwandlung von PrPC in PrPSc. Abhängig von der Ätiologie der jeweiligen Krankheit ist das PrPSc entweder präexistent, dh endogen, oder durch de novo Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( oder durch De-novo-Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt ( oder durch De-novo-Infektion erworben. Die Pathogenese der TSE beruht auf der Ausbreitung von Prionen im zentralen Nervensystem, insbesondere im Gehirn und der daraus resultierenden destruktiven Plaquebildung. Tatsächlich haben Forscher einen Assay zur zyklischen Amplifikation von Proteinen mit falscher Faltung oder PMCA entwickelt (Aguzzi A, Calella AM. Prionen: Proteinaggregation und Infektionskrankheiten. Physiol Rev. 89: 1105–1152, 2009; doi:10.1152/physrev.00006.2009 ref ), wo gezeigt wird, dass PrPSc-vermittelte autokatalytische Umwandlung und Replikation von PrPC in vitro stattfindet. Kleine Mengen PrPSc-infizierter Gehirnhomogenate werden mit PrpC-enthaltendem nichtinfiziertem Gehirnhomogenat gemischt. Bei Koinkubation wird PrPC zyklisch in PrPSc umgewandelt, was zu einer Amplifikation von PrPSc führt. Das amplifizierte PrPSc aggregiert, und wenn die Aggregate durch Beschallung in kleinere Fibrillen zerlegt werden, verursachen die Fibrillen wiederum, wenn sie mit frischem PrPC coinkubiert werden, erneut eine Amplifikation von PrPSc, dh wirken als Keim für die Bildung neuer PrPSc-Aggregate. Der Zyklus der PrPSc-Amplifikation kann somit endlos wiederholt werden.

Die orale Aufnahme von Prionen hat große Epidemien wie Kuru und CJD-Varianten verursacht; und Tierseuchen wie Scrapie ( Adriano Aguzzi* and Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5): e1002651 Referenz). Die aus rituellem Kannibalismus resultierende Kuru-Epidemie wurde bereits zuvor beschrieben. Die bovine spongiforme Enzephalopathie, besser bekannt als Rinderwahnsinn, tötete weltweit mehr als 280.000 Rinder. Die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die sich beim Menschen durch den Verzehr von mit Prionen kontaminiertem Rindfleisch von Kühen ausbreitet, die an boviner spongiformer Enzephalopathie leiden, hat über 200 Menschen das Leben gekostet.

Prionen werden effizient parenteral übertragen. Iatrogene parenterale Übertragung von Prionen ist in der Vergangenheit mit hoher Inzidenz aufgetreten. CJD-Varianten wurden durch Transfusion von mit Prionen kontaminierten Blutprodukten übertragen, die von Spendern stammen, die mit CJD-Varianten infiziert waren, wie z. Andere aus menschlichen Quellen gewonnene Therapeutika wie menschliche Hypophysenhormone: Wachstumshormon (zur Behandlung von Zwergwuchs) und Fruchtbarkeitshormone haben zu einer parenteralen Prionenübertragung geführt. Vor der rekombinanten DNA-Technologie wurden biologische Therapeutika entwickelt, indem die Hormone aus der Hypophyse menschlicher Leichen extrahiert wurden. Solche Hypophysenextrakte führten zu mehr als 160 Todesfällen aufgrund von CJD. In experimentellen Tiermodellen, Die parenterale Verabreichung von Prionen ist sehr effizient bei der Etablierung einer Infektion, wobei die Replikation von Prionen sowohl extraneural als auch lymphoid erfolgt und in das Zentralnervensystem eindringt. In der Vergangenheit kam es auch zu einer iatrogenen intrazerebralen Übertragung von Prionen. So sind Prionen effizient darin, der Immunabwehr des Wirts zu entgehen, sich in lymphatischen Organen zu replizieren, in das Zentralnervensystem einzudringen und die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, um in das Gehirn einzudringen. Prionen werden sehr effizient durch direkte Verabreichung an das Gehirn übertragen. Eine iatrogene Übertragung von CJD (iCJD) hat während Neurochirurgie und Dura-Mater-Transplantation stattgefunden. Die frühesten Fälle dieser Art waren in Zürich in den 1970er Jahren, als stereotaktische elektroenzephalografische (EEG) Aufzeichnungen mit Elektroden gemacht wurden, die nach Sterilisation mit Ethanol- und Formaldehyddämpfen (die Viren und Bakterien abtöten) wiederverwendet wurden. Prionen werden von diesen Sterilisationsmitteln nicht angegriffen. Zwei Patienten starben an der Infektion. Eine spätere Übertragung von CJD auf Schimpansen über die Elektroden stellte fest, dass sie die Quelle des infektiösen Partikels waren. Aerosole übertragen Prionen effektiv auf Labormäuse, was eine Überarbeitung der derzeitigen Prionen-bezogenen Praktiken und Richtlinien zur biologischen Sicherheit in Diagnose- und Forschungslabors erzwingt.

Prionen gelangen in die lymphatischen Organe ( Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5): e1002651 ref ) und replizieren insbesondere in den follikulären dendritischen Zellen, die sich innerhalb des Lymphgewebes befinden. Das Abtragen der follikulären dendritischen Zellen kann daher die Prionenausbreitung im Körper verhindern. B-Zellen des Immunsystems sezernieren Lymphotoxine und Tumornekrosefaktor, die für die Reifung follikulärer dendritischer Zellen erforderlich sind. Daher sollte die Depletion von B-Zellen follikuläre dendritische Zellen depletieren und zu einer Resistenz gegen eine Prioneninfektion führen. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung sind B-Zell-defiziente Mäuse (μMT, Rag1–/–, Rag2–/–) resistent gegen eine extraneurale Infektion durch Prionen und es fehlen ihnen follikuläre dendritische Zellen. Die Prionenreplikation in den follikulären dendritischen Zellen hängt von der PrPC-Expression in diesen Zellen ab, wie es für den ME7-Prionstamm beobachtet wurde. Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen wurde bei Mäusen, denen der Rezeptor 1 für den Tumornekrotikfaktor fehlt, und daher Mangel an reifen follikulären dendritischen Zellen – entwickeln hohe Titer von Prionen in extraneuralem Lymphknotengewebe, wenn sie mit Prionen herausgefordert werden. Darüber hinaus replizieren Prionen lymphotoxinabhängig in entzündlichen Granulomen, denen follikuläre dendritische Zellen fehlen. Zusammengenommen weisen all diese Beobachtungen darauf hin, dass nicht nur follikuläre dendritische Zellen, sondern auch andere Zelltypen Prionen in den extraneuralen Geweben beherbergen und replizieren. Nach der Replikation in den Lymphorganen gelangen Prionen in die sympathischen und parasympathischen Nerven und dringen in das Zentralnervensystem ein. Der Weg der Prioneninvasion nach oraler Verabreichung von Prionen wurde verfolgt, indem die zeitliche Abfolge der Prionenakkumulation verfolgt wurde. Bei intraperitonealer Provokation Ablation der sympathischen Nerven entweder vorübergehend oder dauerhaft durch chemische oder immunologische Intervention, verzögert oder verhindert Scrapie, während Hyperinnervation die Prioneninvasion und Pathogenese verstärkt. Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die Prionen nach der Replikation im Lymphknoten durch die Nerven wandern, um in das Zentralnervensystem einzudringen. Die Invasionsrate des Nervensystems hängt vom Abstand zwischen follikulären dendritischen Zellen und Nerven ab.

Um erfolgreiche therapeutische Maßnahmen zu entwickeln, um die durch spongiforme Enzephalopathie verursachten massiven Hirnschäden zu kontrollieren, ist es grundlegend, die Mechanismen zu verstehen, die von Prionen ausgeübt werden, die zu dieser schrecklichen Pathologie führen. Prionen-induzierte Neurotoxizität erfordert PrPC. ( Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. Mai 2012; 8(5): e1002651 ref ). Eine Hypothese ist, dass die PrPC als Rezeptoren für die Prionen-vermittelte Signalübertragung fungieren, die neurotoxische Wirkungen verursacht. Diese Hypothese basiert auf Erkenntnissen bei  AlzheimerKrankheit, die, obwohl sie keine TSE ist, eine charakteristische Gehirnpathologie zeigt, die den Prionenkrankheiten ähnlich ist, mit ausgedehnter Plaquebildung. In vitro vermittelt PrPC die synaptische Toxizität von Amyloid-β (Aβ)-Oligomeren und auch in Aβ-transgenen Mäusen (APPswe/PSen1ΔE9). Anti-PrP-Antikörper oder ihre PrP-bindenden Regionen allein blockierten nicht nur die Wechselwirkung zwischen PrP und Amyloid-beta-Oligomeren, sondern blockierten auch die Amyloid-beta-abhängige synaptische Toxizität, was darauf hindeutet, dass PrPC an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. Allerdings verursachte die intrazerebrale Injektion mit Amyloid-beta in Abwesenheit von PrPC immer noch unzureichende Hippocampus-Reaktionen. Auch der Befund einer PrP-Beteiligung an der Amyloid-beta-vermittelten synaptischen Toxizität konnte nicht reproduziert werden. Während die Hypothese nicht schlüssig und umstritten ist, wurde vermutet, dass die Wirkung von der Verfügbarkeit von Kupfer abhängen könnte. Es gibt zu viele Unbekannte im Mechanismus der auf Prionen basierenden Toxizität für das Gehirn. PrPC-Varianten, die aus dem Prion-verwandten Protein bestehen, bei dem verschiedene interne Regionen fehlen – bezeichnet als interne Deletionen (Δ32–134; Δ94–134), induzieren Neurodegeneration bei Morbus Shmerling und Baumann. Der Zustand kann gerettet werden, indem PrPC in voller Länge exprimiert wird, indem das normale PRNP-Gen (ohne jegliche Deletion) eingeführt wird.Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Fünf Fragen zu Prionenerkrankungen. PLoS-Pathog. Mai 2012; 8(5): e1002651ref ). Da die Deletion der Reste Δ32–134 und Δ94–134 zu einer Neurodegeneration führt, die Deletion der Reste Δ23–134 jedoch keine negative oder toxische Wirkung hat, wird angenommen, dass die Reste 23–31 an der Entstehung der Shmerling- und Baumann-Krankheit beteiligt sind. Diese Reste überspannen den aminoterminalen Schwanz des PrPC-Proteins. Es wird daher vermutet, dass die Toxizität dadurch induziert werden kann, dass der aminoterminale Schwanz Poren bildet und die zelluläre Plasmamembran im Falle der PrPC-Deletionsvarianten zerstört, was die Pathologie der Krankheit verursacht. Im Fall von PrPC voller Länge erzeugen die inneren globulären Regionen des Proteins eine sterische Struktur, die den aminoterminalen Schwanz von der Membran fernhält. Die Expression einer Insertion mit vierzehn Oktapeptid-Wiederholungen (PG14) im PrPC-Protein in transgenen Mäusen löste bei beiden Mäusen eine Neurodegeneration aus. sowie Mäusen, denen das PRNP-Gen fehlt. Die Pathologie ähnelte der bei Menschen mit einer ähnlichen Mutation (Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Fünf Fragen zu Prionenerkrankungen. PLoS-Pathog. Mai 2012; 8(5): e1002651 ref ). Diese Pathologie konnte durch die Einführung von PrPC nicht gerettet werden. Zusammen mit der Tatsache, dass die Octapeptid-Wiederholung eine induzierte Neurodegeneration in PRNP-besitzenden Tieren induzierte, die normales PrPC exprimieren würden, zeigt dieser Befund, dass die Octapeptid-Wiederholung von PG14-PrP eine Neurodegeneration über einen irreversiblen Mechanismus verursacht.

Die molekulare Diagnose von TSE beruht auf der unterschiedlichen Spaltung von PrPC durch das Enzym Proteinase K im Vergleich zu PrPSc, das sehr resistent gegen Proteolyse ist, und nur der NH2-Terminus wird gespalten. Ein neuer Fortschritt ist die Verwendung des Protease-Enzyms Thermolysin zur Diagnose von Prionenerkrankungen. Thermolysin hydrolysiert PrPC, spaltet PrPSc aber überhaupt nicht (lässt den NH2-Terminus intakt) ( Aguzzi A, Calella AM. Prions: Protein Aggregation and Infectious Diseases. Physiol Rev 89: 1105–1152, 2009; doi:10.1152/physrev.00006.2009 ref ). Für die Diagnose von TSE werden hochempfindliche Immunreagenzien zum Nachweis von PrPSc in Geweben und Körperflüssigkeiten benötigt. Qualitativ hochwertige, hochgradig PrPSc-spezifische Diagnostika mit hoher Affinität sind verfügbar, wie z. B. die „POM“-Antikörperserie, die für PrPC einzigartige Konformationsepitope in der COOH-terminalen Region von PrPC und lineare Epitope in der NH2-terminalen Region erkennen. Einige Antikörper haben sehr hohe Affinitäten im femtomolaren Bereich für Prionprotein. Es wurden auch Antikörper entwickelt, die nur PrPSc binden, ohne PrPC zu binden. Von PrP abgeleitete Peptide, die PrPSc spezifisch binden, wurden entdeckt und sind für den hochempfindlichen Nachweis von Prionen nützlich. In einem als Sandwich-ELISA bezeichneten Immunoassay binden und detektieren die von PrP abgeleiteten Peptide PrPSc im Nanoliterbereich, in Variante CJD-Gehirnhomogenat, verdünnt in Plasma. Dies ist ein hochempfindlicher Assay, der besonders nützlich für den Nachweis pathogener Prionen im Patientenblut ist. Die zyklische Proteinfehlfaltungs-Amplifikations- oder PMCA-Methode ist ebenfalls eine hochempfindliche und spezifische Methode zum Nachweis pathogener Prionen, mit einer Empfindlichkeit, die sechstausendsechshundertmal höher ist als bei Standardmethoden zum Nachweis von Prionen. PrPSc wurde während der präsymptomatischen Krankheitsphase aus Blut von Hamstern, die mit Scrapie-Prionen infiziert waren, amplifiziert und durch den Protein-Fehlfaltungs-Cyclic-Amplification-Assay nachgewiesen. Lumineszierende konjugierte Polymere sind eine einzigartige Klasse amyloidotroper Farbstoffe. Diese Farbstoffe besitzen ein Thiophen-Rückgrat, und die Geometrie des Rückgrats bestimmt die optischen Eigenschaften wie die Farbstofffluoreszenz. Wenn die lumineszierenden konjugierten Polymere mit den Amyloidablagerungen des Prionproteins interagieren und sich daran binden, erzeugen sie einen einzigartigen optischen Fingerabdruck für jede Proteinkonformation. Somit können verschiedene Prionenaggregate innerhalb einer heterogenen Mischung unter Verwendung von lumineszierender konjugierter Polymerfärbung identifiziert werden. Lumineszierende konjugierte Polymere zeigen eine spezifische Bindung an Prionproteinablagerungen, selbst wenn diese nicht durch andere amyloidotrope Farbstoffe wie Kongorot und ThT gefärbt sind. Darüber hinaus unterscheidet sich das Färbemuster in Abhängigkeit von den Prionenstämmen, und daher können diese Stämme durch lumineszierende konjugierte Polymere mit unterschiedlichen ionischen Seitenketten unterschieden werden. Verschiedene Kombinationen der oben genannten diagnostischen Verfahren können in Betracht gezogen werden und werden erforscht, zum Beispiel lumineszierende konjugierte Polymere,

Surrogat-Biomarker, die spezifische Wirtsreaktionen auf eine Prioneninfektion darstellen, können nützliche diagnostische Werkzeuge zur Identifizierung von Risikopatienten sein, insbesondere für Bluttransfusionszwecke – ob Spender oder Empfänger. Die Surrogatmarker sollten im präsymptomatischen Stadium der Infektion nachweisbar und für den Nachweis zB in Körperflüssigkeiten wie Blut oder Urin leicht zugänglich sein. S-100, neuronenspezifische Enolase, 14-3-3-Protein und Cystein-Proteinase-Inhibitor Cystatin C sind Beispiele für Biomarker, die während einer Prioneninfektion im Liquor cerebrospinalis zunehmen, z. B. bei Personen, die mit sporadischer CJD infiziert sind. Alpha1-Antichymotrypsin im Urin ist ebenfalls ein einzigartiger Biomarker für Prioneninfektionen.

Der beste Beweis für den Nachweis von Prionen ist die Infektiosität von Prionen. Prion-Infektiositäts-Assays in Tieren wie transgenen PrPC(tga20)-exprimierenden Mäusen, transgenen Mäusen, die das menschliche Immunsystem exprimieren, und der Rötelmaus (Clethrionomys glareolus) sind effiziente Modelle zum Nachweis verschiedener Prionenstämme von TSEs von Menschen, Schafen, Ziegen, Maus, Hamster und andere Arten. Unglücklicherweise dauert es sechs bis sieben Monate, um die vollständige Anzeige aus solchen Tierversuchen zu erhalten. Sie sind auch sehr teuer. Klone von neuralen Zelllinien: PK1 N2a sind sehr anfällig für Prionen-Infektiösität und stellen ein gutes In-vitro-Modell für den Prionen-Nachweis dar und können für Screenings mit hohem Durchsatz angepasst werden. Diese Zelllinien sind jedoch nur für eine Infektion durch murine Prionen anfällig. Eine frühzeitige Krankheitsdiagnose verbessert die Chancen einer erfolgreichen Behandlung von übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenerkrankungen. Bisher werden TSE nur anhand klinischer Symptome diagnostiziert. Eine präsymptomatische Diagnose existiert nicht, und das symptomatische Stadium, in dem die Diagnose gestellt wird, tritt in einem erheblich fortgeschrittenen Stadium der Krankheit auf, wenn die Infektion gut fortgeschritten ist.

1997 schlugen Forscher vor, dass die Tonsillenbiopsie ein geeigneter diagnostischer Ansatz für variable CJK sein könnte, nachdem sie herausgefunden hatten, dass proteaseresistentes PrPSc in Tonsillengewebe von Patienten mit Varianten von CJD nachgewiesen werden konnte. Es wurde über nachweisbare Mengen von PrPSc in der Tonsille und im Blinddarm in präklinischen Stadien variabler CJD berichtet, was darauf hindeutet, dass eine Biopsie dieser Lymphgewebe und anderer Lymphorgane für die Diagnose von Prionenerkrankungen in asymptomatischen Stadien nützlich sein könnte. PrPSc wurde in vielen Skelettmuskel-, Milz- und Riechepithelproben von Patienten mit sporadischer CJD gefunden. Daher besteht Potenzial für die Entwicklung weniger invasiver diagnostischer Methoden als die Hirnbiopsie zum Nachweis von Prionen und TSE.

Forscher glauben, dass eine schnelle Entfernung von Prionen aus dem Körper eine wichtige Verteidigung gegen eine Prioneninfektion sein kann ( Adriano Aguzzi* und Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5): e1002651 ref ). Es gibt Hinweise darauf, dass ein effizienter Mechanismus zur Prionenbeseitigung existiert, da PRNP-negative Mäuse (Mäuse, die das PRNP-Gen nicht besitzen und daher kein PrPC produzieren können), die Prionen aufgrund des Mangels an PrPC nicht replizieren können, innerhalb von vier Tagen experimentell eingeführte Prionen beseitigen. Während der zelluläre Mechanismus und die an der Prionen-Beseitigung beteiligten Moleküle nicht bekannt sind, gibt es Hinweise auf mögliche Mechanismen der Prionen-Beseitigung. Mikroglia sind spezialisierte Zellen des Gehirns und des zentralen Nervensystems, die an der Phagozytose beteiligt sind: Diese Zellen verschlingen und entsorgen Zellmüll. Insbesondere in Kleinhirnschnitten, die durch pharmakogenetische Ablation von Mikrogliazellen befreit wurden, stiegen die Prionenspiegel im Vergleich zu Kleinhirnschnitten mit intakter Mikroglia um das Fünfzehnfache. Dies deutet stark auf eine Rolle der Mikroglia bei der Entfernung von Prionen aus dem Gehirn hin. Ein weiterer Beweis für die Rolle der Mikroglia bei der Prionenentfernung aus dem Zentralnervensystem ergibt sich aus der Rolle von zellulären Molekülen, die an der Phagozytose bei der Entfernung von Prionen beteiligt sind: Milchfettkügelchen epidermaler Wachstumsfaktor 8 (Mfge8) ist ein Molekül, das an der Phagozytose apoptotischer Zellen beteiligt ist. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. Ein weiterer Beweis für die Rolle der Mikroglia bei der Prionenentfernung aus dem Zentralnervensystem ergibt sich aus der Rolle von zellulären Molekülen, die an der Phagozytose bei der Entfernung von Prionen beteiligt sind: Milchfettkügelchen epidermaler Wachstumsfaktor 8 (Mfge8) ist ein Molekül, das an der Phagozytose apoptotischer Zellen beteiligt ist. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. Ein weiterer Beweis für die Rolle der Mikroglia bei der Prionenentfernung aus dem Zentralnervensystem ergibt sich aus der Rolle von zellulären Molekülen, die an der Phagozytose bei der Entfernung von Prionen beteiligt sind: Milchfettkügelchen epidermaler Wachstumsfaktor 8 (Mfge8) ist ein Molekül, das an der Phagozytose apoptotischer Zellen beteiligt ist. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. kommt von der Rolle der zellulären Moleküle, die an der Phagozytose bei der Beseitigung von Prionen beteiligt sind: Milchfettkügelchen epidermaler Wachstumsfaktor 8 (Mfge8) ist ein Molekül, das an der Phagozytose apoptotischer Zellen beteiligt ist. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. kommt von der Rolle der zellulären Moleküle, die an der Phagozytose bei der Beseitigung von Prionen beteiligt sind: Milchfettkügelchen epidermaler Wachstumsfaktor 8 (Mfge8) ist ein Molekül, das an der Phagozytose apoptotischer Zellen beteiligt ist. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind. Mäuse, denen der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen fehlte, waren sehr anfällig für eine Prioneninfektion und -pathogenese. Die Clearance apoptotischer Körper nahm ab, die PrPSc-Akkumulation und die Prionentiter stiegen im Gehirn dieser Mäuse. Daher ist der epidermale Wachstumsfaktor 8 der Milchfettkügelchen für die Prionen-Clearance erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass andere Moleküle, die die Phagozytose von apoptotischen Zellen vermitteln, für die Clearance von Prionen aus dem Gehirn erforderlich sind.

Die hundertprozentig wirksame Prävention einer Ansteckung mit TSE besteht darin, das Prionenprotein PrP nicht zu haben ( Adriano Aguzzi* and Caihong Zhu. Five Questions on Prion Diseases. PLoS Pathog. 2012 May; 8(5): e1002651 ref ). Dieser Ansatz wurde verwendet, indem das PRNP-Gen, das für PrP kodiert, durch genetische Manipulation eliminiert wurde. Ziegen und Schafe leiden an Scrapie. Der erste Versuch, das PRNP-Gen zu löschen, wurde von Wissenschaftlern unternommen, die ein Schaf ohne PRNP klonten. Die geklonten Tiere starben jedoch nach der Geburt. Rinder leiden an boviner spongiformer Enzephalitis. Im Jahr 2007 versuchten Wissenschaftler, das PRNP-Gen in somatischen (nicht reproduktiven) Zellen zu entfernen, gefolgt von der Übertragung des Kerninhalts in Rinder. Dieser Ansatz war erfolgreich, da lebensfähige Rinder etabliert wurden. Später war die gezielte Genunterbrechung von PRNP bei Ziegen erfolgreich, was zu lebensfähigen Tieren führte. Abgesehen von ihrem offensichtlichen Wert in der Nutztierhaltung sind die PRNP-Mangeltiere eine sichere Quelle für biologische Therapeutika. Viele biologische Arzneimittel wie Proteine ​​und Antikörper werden in Tieren hergestellt, oder in Zellkulturen, letztere sind dennoch tierischen oder menschlichen Ursprungs. Daher besteht ein drohendes Risiko einer Prioneninfektion während der Behandlung mit Biotherapeutika, die ansonsten bei der Behandlung vieler schwerer Krankheiten und Gesundheitszustände immer wertvoller werden. Beispielsweise wird die CJD-Variante durch Bluttransfusionen und gereinigte Blutprodukte übertragen. Das Aufkommen von PrP-freien Tieren zur Herstellung von prionenfreien Biotherapeutika ist daher ein bedeutender Fortschritt bei der Eindämmung von übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten. Außerdem würden diese Tiere unglückliche Epidemien wie den CJD-Ausbruch durch die Aufnahme von infiziertem Rindfleisch verhindern. Die Fortschritte bei der Behandlung von Prionenerkrankungen sind langsam. Viele Verbindungen zeigen Anti-Prion-Eigenschaften in vitro, z. B. in Zellkultur-Screenings, einschließlich Kongorot, Amphotericin B,Aguzzi A, Calella AM. Prionen: Proteinaggregation und Infektionskrankheiten. Physiol Rev. 89: 1105–1152, 2009; doi:10.1152/physrev.00006.2009 ref ). Die meisten zeigen jedoch keine Anti-Prion-Wirkung in vivo. Die mangelnde Wirksamkeit kann auf Faktoren wie unzureichende Aktivität/Wirksamkeit in vivo, Pharmakokinetik, Arzneimittelmetabolismus und Bioverfügbarkeit sowie Sicherheit/Toxizität der potenziellen Antiprion-Medikamente zurückzuführen sein. Beispielsweise werden mit Scrapie in Kultur infizierte, mit Quinacrin behandelte Neuroblastomzellen prionenfrei. Chinacrin bekämpft jedoch keine Prioneninfektion bei Scrapie-infizierten Mäusen und CJD-Patienten und ist außerdem hepatotoxisch. Die Kontrolle der Prioneninfektion kann theoretisch erreicht werden, indem man das Immunsystem des Wirts wirksam einsetzt – durch Verstärkung oder Unterdrückung bestimmter Immunparameter, abhängig von der Rolle, die sie bei der Prion-Pathogenese und -Kontrolle spielen. Sowohl das erworbene als auch das angeborene Immunsystem können angepasst werden, um eine Prioneninfektion nicht nur zu kontrollieren, sondern sogar zu verhindern.

• Die follikulären dendritischen Zellen in den lymphatischen Organen beherbergen und fördern die Prionen-Replikation, daher würde die Entfernung der follikulären dendritischen Zellen die Prion-Infektiosität verringern oder eliminieren
• Stärkung der angeborenen Immunaktivität gegen Prioneninfektion
• Die Entfernung des PrPSc und/oder des PrPC durch Verwendung von Anti-PrP-Antikörpern, damit das PrPC nicht in PrPSc umgewandelt werden kann
• Die Entfernung von PrPSc und/oder PrPC durch Verwendung von Mitteln, die PrPSc und PrP binden, wodurch sie für die Umwandlung und Prionenreplikation nicht verfügbar sind.

Die Labormaus wurde für ein Scrapie-Infektionsmodell angepasst, und da alle übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten den gleichen pathogenen Mechanismus und die Beteiligung von Lymphorganen an der Prionenausbreitung aufweisen, werden Erkenntnisse aus dem Scrapie-Mausmodell als anwendbar angesehen potenzielle Kontrolle aller übertragbaren spongiformen Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten. Neben der Anpassung des angeborenen und erworbenen Immunsystems wird auch die prophylaktische Impfung entwickelt. Zu den Ansätzen des erworbenen Immunsystems gehören sowohl die aktive als auch die passive Immunisierung. Die Exposition gegenüber rekombinantem Prionprotein führte bei Mäusen zu einer aktiven Immunisierung mit Verzögerung des Ausbruchs der Prionenerkrankung, obwohl die Infektion tödlich blieb. Ein weiterer beliebter Ansatz ist die schützende Immunität gegen Prionen durch Hervorrufen einer PrP-Intoleranz. Versuche schließen das Einführen des antigenen Teils des PrP-Proteins zusammen mit bakteriellen Begleitpersonen ein. Die bakteriellen Chaperone werden benötigt, um eine immunogene Antwort gegen das Prion-Antigen zu induzieren. Oral verabreichter Impfstoff, bestehend aus dem PrP-Protein zusammen mit abgeschwächten (verringerter Virulenz) Salmonella-induzierten Schleimhaut-Anti-PrP-Immunglobulinen Ig A im Darm und systemischem Anti-PrP-Ig G in Mäusen. Es wurden hohe Titer des mukosalen Anti-PrP-IgA und hohe Titer des Serum-IgG-Titers erreicht. Die Mäuse wurden mit PrPSc-Scrapie-Stamm 139A durch orale Verabreichung herausgefordert und blieben nach 400 Tagen symptomfrei. Es wurde in mehreren Fällen beobachtet, dass die gleichzeitige Anwesenheit von zwei PrPC-Einheiten, die sich auf subtile Weise unterscheiden, die Prionenreplikation antagonisiert. Der molekulare Mechanismus hinter diesem Phänomen muss noch entschlüsselt werden. Es ist möglich, dass das leicht abweichende PrPC ankommendes PrPSc bindet und verhindert, dass es für die Replikation verfügbar ist. Diese Hypothese wurde in einem transgenen Mausmodell getestet, das lösliches, dimeres (zwei Einheiten, die durch Fusion mit dem Fc-Teil von menschlichem IgG1 miteinander verbunden sind) Maus-PrP (als PrP-Fc2 bezeichnet) exprimiert. Bei der Provokation mit einer Prioneninfektion blieben die Mäuse krankheitsfrei. Das PrP-Fc2 verursachte weder eine Krankheit, noch verwandelte es sich in eine krankheitsverursachende Prion-Isoform. Als diese PrP-Fc2-exprimierenden Mäuse mit Wildtyp-Mäusen rückgekreuzt und die Nachkommen mit Prionen herausgefordert wurden, widerstanden die Nachkommen der Entwicklung der Krankheit mit einer hunderttausendfachen Verringerung des Prionentiters. Diese Kontrolle der Prioneninfektion wurde sowohl bei intrazerebraler als auch intraperitonealer Provokation mit Scrapie-Prion beobachtet. und in zwei verschiedenen Linien von transgenen Mäusen, die PrP-Fc2 exprimieren, was darauf hindeutet, dass PrP-Fc2 Prion sowohl im Gehirn als auch in der Milz neutralisiert. Das PrP-Fc2 kann nicht in das Protease-resistente, unlösliche, pathogene Prionenpartikel PrPSc umgewandelt werden, und daher ist die wahrscheinlichste Erklärung für die Prionenkontrolle durch PrP-Fc2, dass es das Scrapie-Prion PrPSc bindet und somit PrPSc für eine Bindung an PrPSc unverfügbar macht und Konvertieren von PrPC in PrPSc. Ein Parallelexperiment wurde durchgeführt, bei dem das Gen, das PrP-Fc2 exprimiert, durch lentiviralen Gentransfer in das Gehirn einer Maus übertragen wurde. Als diese Mäuse mit Scrapie-Prion herausgefordert wurden, war der Beginn und das Fortschreiten der Infektion sehr langsam, da die PrPSc-Replikation signifikant abnahm. Daher können der somatische Gentransfer PrP Fc-2 und andere Prionen-Antagonisten-Moleküle eine Prionen-Infektion nach der Exposition wirksam neutralisieren und Prionen-Erkrankungen kontrollieren. Weitere Studien werden den therapeutischen Nutzen von Prionenantagonisten in der Klinik aufzeigen.

CJD ist die häufigste TSE, die sowohl in den USA als auch weltweit mit einer Million auftritt ( medscape: Prion-Related Diseases. Autor: Tarakad S Ramachandran, MBBS, FRCP, FRCPC; Chefredakteur: Niranjan N Singh, MD, DM ref ). Fünf Prozent TSE sind erworbener Natur. Prionenerkrankungen, die durch autosomal-dominante Vererbung von Mutationen im PRNP-Gen entstehen, verursachen familiäre TSEs. Familiäre oder erbliche TSEs wie Gerstmann-Straußler-Scheinker und tödliche familiäre Schlaflosigkeit sind viel seltener. Zehn Prozent der CJD-Fälle sind familiärer Natur. Variint CJD wurde erstmals 1996 gemeldet. Bis heute wurden 229 Patienten mit CJD-Variante aus zwölf Ländern gemeldet. Am 2. Juni 2014 stammte die überwiegende Mehrheit der Fälle, insgesamt 177, aus dem Vereinigten Königreich, fast alle übrigen Fälle aus ganz Europa und je einer aus Japan, Saudi-Arabien und Taiwan. Es wird angenommen, dass zwei von vier Fällen in den Vereinigten Staaten von Amerika auf den Verzehr von Rindfleisch zurückzuführen sind (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/vcjd/epidemiology.htm ref) Wie bereits erwähnt, gibt es derzeit keine Heilungs- oder Präventivmethode für Prionenerkrankungen, und TSEs sind ausnahmslos fortschreitend und tödlich. Die Dauer der Erkrankung und ihre Schwere hängen von der Art der TSE ab: sporadisch, erworben oder familiär. Sporadische CJD tritt über einen durchschnittlichen Zeitraum von 8 Monaten auf, während variante CJD über einen durchschnittlichen Zeitraum von 14 Monaten auftritt. Familiäre CJD tritt über einen durchschnittlichen Zeitraum von 26 Monaten auf. Die mittlere Dauer von Gerstmann-Straußler-Scheinker ist mit 60 Monaten vergleichsweise länger. Alle Rassen sind anfällig für TSE. Die Anfälligkeit für Prionenkrankheiten basiert auch auf der Herkunft der Rasse. Zwei Populationen sind besonders anfällig für CJD. Israelis aus Libyen und bestimmte Bevölkerungsgruppen slowakischer Herkunft berichten von einer sechzig- bis hundertfach höheren Inzidenz von CJD als gewöhnlich. Fallkontrollierte Studien widerlegen die ursprüngliche Argumentation, dass die hohe CJD-Inzidenz in diesen Bevölkerungsgruppen auf eine Prionen enthaltende Ernährung zurückzuführen sei. Anschließend wurde die eigentliche Erklärung gefunden: Diese Personen tragen Codon-200-Mutationen im PRNP-Gen, was sie sehr anfällig für eine Prioneninfektion macht. Bei Menschen, die diese Mutation tragen, ist CJD neben der normalen Pathophysiologie von CJD, die bei Menschen aller Rassen beobachtet wird, durch eine periphere Neuropathie gekennzeichnet. Erworbene Prionenkrankheiten wie die CJD-Variante entstanden im Vereinigten Königreich durch den Verzehr von Rindfleisch von Kühen, die an boviner spongiformer Enzephalopathie litten, und kommen fast ausschließlich in Europa vor. Biologisch gesehen sind Männer und Frauen gleichermaßen anfällig für übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE) oder Prionenkrankheiten. TSE können bei Personen in einem breiten Altersbereich auftreten, von 17 Jahren bis 83 Jahren. Das mittlere Erkrankungsalter für CJD wurde mit 62 Jahren angegeben. Die Inzidenz der sporadischen CJD beträgt in der Gesamtbevölkerung eins zu einer Million, ist jedoch bei älteren Bevölkerungsgruppen zwischen 60 und 74 Jahren mit fünf Fällen pro Million höher. Das durchschnittliche Erkrankungsalter der CJD-Variante beträgt 28 Jahre. Das mittlere Erkrankungsalter von familiären Prionenerkrankungen wie familiärer CJD, Gerstmann-Straussler-Scheinker und tödlicher familiärer Schlaflosigkeit liegt zwischen 45 und 49 Jahren.