Wie wirkt sich Ammoniak auf das Gehirn aus?

Der neurotoxische Wirkstoff Ammoniak wird durch den Aminosäurestoffwechsel und intestinale Urease-positive Bakterien produziert. Es wird durch den bakteriellen Abbau von Aminen, Aminosäuren, Purinen und Harnstoff im Darm sowie durch enterozytäre Glutaminaseaktivität produziert, die Glutamin in Glutamat und Ammoniak umwandelt. Der Harnstoffzyklus findet ausschließlich in der Leber statt, die Ammoniak vor der renalen Ausscheidung in Harnstoff umwandelt und niedrige Serumkonzentrationen aufrechterhält. Während das Gehirn Ammoniak nicht in Harnstoff umwandeln kann, wird Ammoniak auch im zentralen Nervensystem durch das astrozytische Enzym Glutaminsynthetase, das Glutamin aus Glutamat und Ammoniak synthetisiert, auf einem niedrigen Niveau gehalten.

Im Zuge von Leberversagen und Zirrhose führt die Beeinträchtigung der Hepatozyten zu einer verminderten Ammoniakentgiftung in der Leber. Dies führt zu einer übermäßigen Akkumulation von Ammoniak, da sie nicht in der Lage sind, Harnstoff über den Krebs-Henseleit-Zyklus zu verarbeiten. Im Blut liegt Ammoniak in gasförmiger (NH3) und ionischer (NH4+) Form vor. Die elektrische Ladung des Ammoniumions verhindert seinen Durchgang durch die Blut-Hirn-Schranke, so dass Ammoniak durch Diffusion in gasförmiger Form, deren Anteil jedoch bei physiologischen pH-Werten eher gering ist, Zugang zum Gehirn erhält. Im Gehirn wird Ammoniak durch Bindung an Glutamat durch die Glutaminsynthetase zu Glutamin metabolisiert.

Es wurde gezeigt, dass Glutamin eine Schlüsselrolle bei der durch Ammoniak induzierten Gehirntoxizität spielt. Glutamin erhöht den osmotischen Druck innerhalb der Astrozyten, was zu morphologischen Fehlbildungen ähnlich denen bei der Alzheimer-Krankheit Typ II führt. Darüber hinaus stimuliert die Astrozytenschwellung die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die die Astrozytenschwellung weiter erhöht. Es wird angenommen, dass das aus Ammoniak produzierte Glutamin vom Zytoplasma zu den Mitochondrien transportiert wird, wo es wieder zurück in Glutamat und Ammoniak umgewandelt wird. Dies führt zu einer mitochondrialen Dysfunktion und erhöht die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies.

Die hepatische Enzephalopathie wird je nach Schweregrad in zwei große Kategorien eingeteilt, die verdeckte und die offene hepatische Enzephalopathie. Offensichtliche hepatische Enzephalopathie ist mit erhöhten Raten von Krankenhauseinweisungen und Sterblichkeit und schlechter Lebensqualität verbunden. Ammoniak spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der manifesten hepatischen Enzephalopathie. Dieses Kriterium bewertet die neurologischen Defizite, die bei Patienten mit offener hepatischer Enzephalopathie beobachtet werden, einschließlich Anomalien des motorischen Systems und Verhaltens- oder Persönlichkeitsveränderungen, was ein höheres Risiko für die Entwicklung von Hirnschäden bedeutet.

Hirnödeme wurden in allen Situationen akuter Hyperammonämie beschrieben und wurden mit Ammoniakspiegeln im Plasma bei fulminantem Leberversagen in Verbindung gebracht. Ein Hirnödem ist eine Komplikation eines fulminanten Leberversagens, das zu intrakranieller Hypertonie und Tod führen kann. Das Hirnödem wurde häufig als eigenständige Entität angesehen, die von den neurologischen Merkmalen der hepatischen Enzephalopathie getrennt ist. Mehrere Beweislinien bringen jedoch Hirnödeme mit hepatischer Enzephalopathie in Verbindung. Obwohl die intrakranielle Hypertonie ein häufiges Problem bei Patienten mit fulminantem Leberversagen im Koma ist, wird die Entwicklung eines hohen intrakraniellen Drucks bei Patienten mit Zirrhose im tiefen Koma nur gelegentlich dokumentiert.

Als Folge einer Leberfunktionsstörung kann Ammoniak nicht ausreichend ausgeschieden werden und infolgedessen steigt die Ammoniakkonzentration im Blut und passiert die Blut-Hirn-Schranke, was zu einem Hirnödem führt. Ammoniak in Lösung besteht aus einem Gas und einer ionischen Komponente, die beide in der Lage sind, Plasmamembranen durch Diffusion, Kanäle und Transportmechanismen zu durchqueren. Eine kontinuierliche Exposition gegenüber Ammoniak im Gehirn kann zu ernsthaften physiologischen Störungen führen. Astrozyten und Neuronen sind aufgrund erhöhter Ammoniakkonzentrationen im Gehirn erheblich beeinträchtigt.

Astrozytenschwellung, Neurotransmitterfunktionsstörung, Neuronenfunktionsstörung, Reaktionsdefizite, Beeinträchtigung des Gedächtnisses und des Lernens sowie Schlafstörungen mit übermäßiger Tagesmüdigkeit sind einige der Auswirkungen von Hyperammonämie im Gehirn. Diese direkten Auswirkungen erhöhter Ammoniakkonzentrationen auf das Gehirn führen zu einer Kaskade von Nebenwirkungen und Enzephalopathie.